Deus Ex: Human Revolution spielt im Jahr 2027, 25 Jahre vor den eigentlichen Ereignissen von Deus Ex. Durch große wissenschaftliche Fortschritte wenige Jahre zuvor befinden sich technische Körpermodifikationen, sogenannte Augmentierungen, auf dem Vormarsch. Während die Technologie ursprünglich zahlreichen Menschen dabei half, ihre körperlichen Behinderungen zu überwinden, entwickeln sich Augmentierungen mehr und mehr zu einem Zwang für die körperlich Gesunden. Durch die über das biologische Maß hinaus gesteigerten Fähigkeiten bildet sich zunehmend eine Zwei-Klassen-Gesellschaft, was zu sozialen Unruhen führt. Nicht zuletzt dadurch kommt die Frage auf, was das Menschsein auszeichnet und wo die Grenzen des Machbaren zu ziehen sind. Erschwert wird die Auseinandersetzung durch den Umstand, dass augmentierte Menschen zeitlebens von der Einnahme teurer Medikamente abhängig sind, die eine Abstoßung ihrer Prothesen verhindern sollen. Das Resultat ist eine stetig größer werdende Unterschicht von verarmten und medikamentenabhängigen Menschen, die in der gesellschaftlichen Entwicklung zunehmend abgehängt werden. Eine Verbesserung dieser Problematik versprechen die neuesten Forschungsergebnisse des in Detroit ansässigen Unternehmens Sarif Industries, einer führenden Firma auf dem Gebiet der Augmentierungtechologie, die einen entscheidenden Durchbruch auf dem Gebiet der von Medikamenten unabhängigen Augmentierung darstellen.

Die Hauptperson Adam Jensen ist Sicherheitschef von Sarif Industries. Zu Beginn der Handlung steht das Unternehmen kurz vor der Präsentation seiner Forschungsergebnisse vor dem National Science Board der US-Regierung, das großen Einfluss auf die zukünftige Bewertung der Augmentierungstechnologie hat. Doch noch bevor es dazu kommen kann, wird die Firma Opfer eines brutalen Überfalls von schwer bewaffneten und mit umfangreichen Augmentierungen versehenen Söldnern. Die Forschungseinrichtungen werden zerstört, führende Wissenschaftler und Sarifs Forschungsleiterin Megan Reed, die zugleich Jensens ehemalige Lebensgefährtin ist, scheinbar getötet. Auch Jensen wird lebensgefährlich verletzt und kann nur mit Hilfe von Sarifs modernster Augmentierungstechnologie am Leben gehalten werden. Erst nach sechsmonatiger Genesungsphase kehrt er in seinen Job zurück. Sein Vorgesetzter David Sarif beauftragt ihn umgehend mit der Suche nach den Verantwortlichen des Anschlags.