20 Jahre nach der großen Katastrophe am Ende von Deus Ex 1 bei dem JC die Welt vor einer üblen Verschwörung rund um den "Grauen Tod"-Virus befreite, sieht es weltweit kaum besser aus.

Viele verschiedene Organisationen kämpfen darum die Welt wieder aufzubauen und zwar nach ihren Wünschen. Die WTO (World Trade Organisation), verfolgt beispielsweise einen sehr kapitalistischen Ansatz, während es auch sehr fundamentalistische Ideen gibt, getragen von dem sogenannten "Templar" Orden. In dieser Welt voller Chaos wird Alex D. hineingeboren. Nach einer langen Ausbildung beim Tarsus-Konzern, die Alex angeblich als Industriespion einsetzten wollen, erfährt Alex im späteren Spielverlauf, zusammen mit Billie Adams, immer mehr von seiner Vergangenheit und den Plänen des Tarsus-Konzerns, nachdem seine alte Heimat Chicago zerstört wurde. Daraufhin beginnt Alex nach seiner Vergangenheit zu suchen und immer schneller breitet sich vor Alex ein Netz der Verschwörungen und Zweifel aus.